Durante el tiempo colonial Medellín no tuvo mucha importancia como centro urbano. El señorío de Antioquia lo ostentarían en esa época la ciudad madre de la región antioqueña, Santa Fe de Antioquia, en el occidente del departamento, la ciudad de Rionegro en el oriente, y los pueblos mineros de la zona del Bajo Cauca. Medellín sería una tranquila villa rodeada de hatos sin mayor importancia.
En la época de la Colonia, la fundación de nuevos asentamientos en el Valle de Aburrá obedeció a la necesidad de intercambio de la capital provincial de Santa Fe de Antioquia con otras regiones del país y del exterior, dada su posición de paso obligado en la ruta hacia el río Magdalena y la costa atlántica.
Luego, con el transcurso del tiempo, el valle, y en especial Medellín, pasaron de ser una simple estación en las rutas comerciales que provenían de la capital provincial, a convertirse en el nuevo centro político y económico de la región.
El gobernador Miguel Aguinaga y Mendiogoitia, el 2 de noviembre de 1675, estableció a todo el Valle de Aburrá como una sola jurisdicción, desde el nacimiento del río Medellín hasta el lugar donde cambia su nombre por el de río Porce, es decir, desde el paraje de La Valeria, en el municipio de Caldas, al sur del valle, hasta la localidad de El Hatillo en el municipio de Barbosa, al norte; tres mil personas habitaban entonces la zona.
Los primeros nombramientos fueron: alférez real don Rodrigo García Hidalgo, alguacil mayor don Juan Jaramillo de Andrade, alcalde provincial de la Santa Hermandad don Pedro Gutiérrez Colmenero, regidores don Roque González de Fresneda, don Francisco Díez de Latorre, Luis Gómez y don Alonso López de Restrepo. Habiéndose excusado Colmenero y García Hidalgo, se les reemplazo con don Marcos de Rivera y Guzmán y don Pedro de Celada y Vélez.
En 1674 desde los Potreros de Barbosa (llamada así desde que el capitán Nicolás Blandón traspasó los terrenos a Diego Fernández Barbosa), comprendiendo Hatogrande (Girardota), el Sitio de la Tasajera (Copacabana) y Hatoviejo (Bello), había sesenta y ocho familias; en el Sitio de Aná (Centro) ochenta y cinco, en el Poblado de San Lorenzo (El Poblado) veinticuatro, en El Guayabal sesenta y dos, en La Culata (San Cristóbal) dieciocho y en Bitagüí (Itagüí) diez familias.
La mayor parte de la población estaba conformada por indígenas, negros y mestizos con un pequeño grupo de peninsulares; a la llegada de don Miguel de Aguinaga y Mendigoitia los militares españoles eran: Capitán don Matheo Castrillón Bernaldo de Quirós, nacido en Santiago de Arma de padres Astures, quienes llegaron al Nuevo Reino junto con Sebastián de Belalcázar, Gaspar de Rodas, Jorge Robledo y el capitán Nicolás Blandón (nacido en Badajoz en 1538, abuelo de don Matheo); posteriormente sería gobernador de la provincia de Antioquia y fue por su propia iniciativa designado por el entonces gobernador Antonio Portocarrero y Monroy como encomendero de todo el valle (desde La Valeria en Caldas hasta los Potreros de Barbosa), responsable de la colonización del Valle de Aburrá, lo que adelantó con sus huestes a golpes de hacha.
